linfoma de Burkitt en los adultos un estudio prospectivo de 72 pacientes tratados con un LMB pediátrica adaptada

linfoma de Burkitt en los adultos un estudio prospectivo de 72 pacientes tratados con un LMB pediátrica adaptada

Abstracto

Pacientes y métodos: El tratamiento se inició con una fase previa (dosis bajas de esteroides, vincristina y ciclofosfamida), excepto en pacientes con baja carga tumoral. Grupo A (resecado en estadio I y estadio II enfermedad abdominal) recibió tres ciclos de vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona. Grupo B (no elegibles para los grupos A o C) recibió cinco ciclos de quimioterapia que comprende altas dosis de metotrexato, citarabina en infusión e intratecal (IT) metotrexato. Grupo C (pacientes con el sistema nervioso central y / o afectación de la médula ósea con lt; 30% de blastos) recibió ocho cursos que contienen intensificó altas dosis de metotrexato, citarabina en dosis alta, etopósido y las inyecciones de TI triples.

Conclusión: Los pacientes en estadio avanzado de linfoma de Burkitt, incluidos los que la médula ósea y / o del sistema nervioso central, se pueden curar con un régimen de quimioterapia intensiva a corto plazo a la medida de la carga tumoral.

palabras clave

Introducción

La administración de los programas de quimioterapia de alta intensidad breve duración utilizados en niños y adolescentes a los adultos parece dar mejores resultados. En un análisis retrospectivo, se logró una tasa de 3 años de supervivencia del 74% en una serie de 65 pacientes adultos que fueron tratados con los protocolos pediátricos LMB [11]. Otros autores han publicado resultados similares [12 -16]. En este informe se resumen los resultados obtenidos para 72 pacientes adultos tratados en un estudio prospectivo, multicéntrico, utilizando el protocolo SFOP LMB89 [10].

Pacientes y métodos

Los pacientes

En 1996 se inició un ensayo multicéntrico prospectivo, LMB95 designado, para los pacientes con linfoma de Burkitt con diagnóstico reciente lt; 30% de la infiltración de células tumorales de la médula ósea. Los pacientes eran de edad gt; 18 años y no tenía antecedentes de inmunodeficiencia (pacientes sin VIH). Ellos se inscribieron entre julio de 1996 y marzo de 2001 a los 36 centros participantes. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de entrar en el estudio, que se realizó de conformidad con la Declaración de Helsinki. Nuestra Junta Institucional de Revisión aprobó el estudio.

procedimientos de estadificación incluyen recuentos sanguíneos y de bioquímica, la radiografía de tórax, tomografía computarizada del tórax, el abdomen y la pelvis, aspirado de médula ósea y biopsia, y una punción lumbar. Se determinó el número de sitios extranodales y el diámetro de la masa tumoral más grande. La lactato deshidrogenasa (LDH) nivel en suero se expresó como un porcentaje del valor normal máxima. estadificación de la enfermedad fue de acuerdo a los sistemas de Ann Arbor y St Jude [18]. En el presente estudio, ‘estadio abdominal II’ enfermedad se define específicamente como tumores intestinales localizadas que tienen sometido a resección completa sin necesidad de cirugía extensa. La participación de un nodo inmediatamente adyacente al tumor fue aceptada, siempre que los nodos adyacentes fueron probados libres de tumores en el análisis histológico. De lo contrario, la participación de varios nodos o de un ganglio mesentérico distante u otros signos de propagación del abdomen, tales como ascitis o hemoperitoneo, dio lugar a la clasificación del tumor como enfermedad en estadio III. enfermedad del SNC se definió como la presencia de blastos en el líquido cefalorraquídeo (CSF), cualquiera que sea el número, la parálisis del nervio craneal no relacionado con un tumor facial, signos clínicos de la compresión de la médula espinal y / o una masa intracraneal.

régimen de quimioterapia (Fig. 1 y la Tabla 1)

LMBA 95 horario de protocolo. Los pacientes fueron estratificados en tres grupos de riesgo (A, B y C), dependiendo de la etapa, el estado de la resección, la presencia de blastos en la participación BM y sistema nervioso central. Los ciclos de tratamiento se enumeran en la Tabla 1 (m, quimioterapia de mantenimiento). La duración del tratamiento fue de 7 semanas en el grupo A, 14 semanas en el grupo B y 26 semanas en el grupo C.

criterios de respuesta

La remisión completa (CR) se definió como la desaparición de toda evidencia clínica de enfermedad y la normalización de todos los resultados de laboratorio y radiográficos que eran anormal antes del tratamiento. La respuesta parcial (PR) se definió como una gt; 50% de reducción de la masa tumoral. La enfermedad progresiva se consideró un fracaso del tratamiento.

métodos de estadística

Los objetivos del ensayo fueron la respuesta a la inducción, la supervivencia libre de eventos (SLE) y la supervivencia global. EFS se calculó a partir del inicio de la quimioterapia a la fecha de progresión, la recaída o muerte por cualquier causa.

resultados

Los pacientes

Ochenta y nueve pacientes fueron incluidos. Se excluyó a un paciente con insuficiencia hepática no relacionada con el linfoma y 16 casos que no satisfizo los criterios de diagnóstico de linfoma de Burkitt (ocho DLBCL, uno linfoma de células del manto, linfoma transformado uno, cinco y uno All3 Prob-ALL). Cincuenta y ocho casos fueron clasificados como linfoma de Burkitt clásica, y nueve casos con células pleomórficas linfomatosos fueron clasificados como atípicos / Burkitt como el linfoma. Cinco casos con material suficiente no podían pueden subdividir.

Un análisis citogenético se realizó en 25 casos (33%) y aberraciones cromosómicas clonales fueron evidenciadas en 22 casos; no hay metafases se podían obtener en los tres casos restantes. Diecisiete pacientes tenían una t (8; 14), uno tenía un t (2; 8) y uno tenía un t (8; 22). En los otros tres casos se observó un cariotipo muy complejo con una t (14; 18) en un caso y una t (3; 22) en otro.

Las características clínicas de los 72 pacientes se enumeran en la Tabla 3. Cuarenta y siete pacientes (65%) tuvieron estadio abdominal II o III de la enfermedad según la clasificación St Jude, incluyendo ocho casos con un tumor gástrico. Varios sitios extraganglionares estaban involucrados en 55 pacientes: estómago (ocho casos), íleo-ciego (35 casos), SNC (11 casos), médula ósea (10 casos), hígado (cinco casos), hueso (cuatro casos), la piel ( dos casos), pulmón (un caso), de mama (un caso) y el útero (un caso). Diez pacientes tenían participación BM, con lt; 30% de los blastos de acuerdo con los criterios de inclusión. Once pacientes tenían afectación del SNC con blastocitos en el LCR (11 casos) y parálisis del nervio craneal (cinco casos). Tampoco se observó una compresión masiva ni espinal intracraneal. tamaños de los tumores varió de 2 a 20 cm y 22 pacientes (31%) tenían enfermedad voluminosa de diámetro gt; 10 cm. Veintiún pacientes (29%) tenían un PS gt; 1. Cuarenta y tres pacientes (58%) tenían un nivel de LDH elevado por encima de lo normal.

Características de los pacientes (norte = 72) y el análisis univariante de supervivencia global

resultados de la terapia

Seis pacientes (8%) fueron tratados en el grupo A, 50 (70%) en el grupo B y 16 (22%) en el grupo C.

Respuesta a la fase previa de quimioterapia COP.

Entre los 50 pacientes tratados en el grupo B, 34 (68%) se consideraron respondedores a la COP.

La respuesta al tratamiento.

Las recaídas.

Cuatro pacientes presentaron recaídas. Tres recaídas se produjeron en pacientes tratados en el grupo B y los tres pacientes murieron. Un paciente en el grupo A recidivas con compromiso del sistema nervioso central y fue rescatado con éxito con la terapia de combinación basada en la citarabina VP16 y AHFC. No se observó recaída en el grupo C una vez a la CR se había obtenido.

muertes relacionadas con la toxicidad.

Tres pacientes, todos en el grupo B, murieron de enfermedad infecciosa, dos días después del curso de inducción de 2 segundos COPADM y uno después del curso de consolidación final.

la toxicidad relacionada con el tratamiento y la morbilidad.

Una evaluación completa de la toxicidad se realizó en 433 ciclos de quimioterapia (Tabla 4). Con el tratamiento fase previa (quimioterapia COP) y el protocolo de tratamiento de soporte asociada, ninguno de los pacientes requiere de diálisis para el síndrome de lisis tumoral. El curso después de un ciclo COPADM fue generalmente se inició a una mediana de 18 días más tarde. La mielosupresión fue la principal complicación del tratamiento, especialmente durante los cursos COPADM y CYVE. Más del 40% de los pacientes experimentaron neutropenia febril que requiere antibióticos por vía intravenosa, y más del 50% requerido transfusiones. Mucositis (grado III-IV), se observó en 14% y 12% durante los cursos COPADM y CYVE, respectivamente, y en lt; 7% durante los otros ciclos de quimioterapia. mucositis grado II-IV no fue más frecuente en el grupo C (incluyendo altas dosis de metotrexato a las 8 g / m 2 durante los cursos COPADM) que en los otros grupos de tratamiento (PAG = 0,23). Tres pacientes desarrollaron transitoria grado III (dos casos) o la toxicidad renal de grado II (un caso) durante el curso COPADM, que se llevó a la posterior reducción de la dosis de metotrexato en dos casos. No se observó toxicidad neurológica central, y sólo dos pacientes experimentaron toxicidad neurológica periférica II grado. No se observó ninguna otra principal toxicidad relacionada con el tratamiento.

Principales toxicidades de los cursos de entrada / consolidación

Libre de eventos y la supervivencia global.

La mediana de seguimiento fue de 32 (12-64 rango) meses. SSC y la supervivencia global estimada para los 72 pacientes a los 2 años fue del 65% [95% intervalo de confianza (IC), 54-77%) y 70% (IC del 95%, 59-81%), respectivamente (Figuras 2 y 3 ). Las EFS 2Year y estimaciones de supervivencia global para los tres grupos de pacientes fue del 67% (IC del 95%, 23-99%) y 83% (IC del 95%, 53-99%), respectivamente, en el grupo A, el 66% (95 IC%, 52-79%) y 70% (IC del 95%, 57-83%) para el grupo B, y el 62% (IC del 95%, 35-89%) y 67% (IC del 95%, 43-92% ) para el grupo C.

curva de EFS de los 72 pacientes de acuerdo con los grupos de tratamiento (A, B y C).

curva de supervivencia global de los 72 pacientes según el grupo de tratamiento (A, B, C).

curva de supervivencia global de los 72 pacientes de acuerdo a la edad.

curva de supervivencia global de los 50 pacientes tratados en el grupo B de acuerdo con la respuesta en el día 7 de la terapia (COP).

Discusión

En nuestro estudio, el análisis citogenético fue posible en 25/76 casos (33%) y reveló anomalías 8q24 que recuerda a un c-mi c reordenamiento, en el 83% de los casos. Las anomalías genéticas se han reportado en hasta el 80% de los pacientes adultos con linfoma de Burkitt o L3ALL [12, 13, 15]. Sin embargo, sólo el 40% de estos casos tuvo resultados citogenéticos indicativos de un c-mi c reordenamiento, que es menor que observamos y sugiere que otros subtipos de linfoma se incluyeron en esas series [12, 13, 15].

Como se ha experimentado en los niños y adolescentes, en etapa temprana del linfoma de Burkitt (pacientes en estadio I y estadio abdominal resecado tumores II) no requiere que el tratamiento intensivo como etapas avanzadas. En la experiencia SFOP, se encontró que los niños con este tipo de tumores que tienen un muy buen pronóstico, con una SSC a 5 años del 98% después de dos cursos de COPAD sin tratamiento dirigida al SNC [10]. Nuestros resultados en pacientes adultos no parecen ser tan buena como la que se observa en los niños. Entre los seis pacientes con linfoma de Burkitt completamente resecado que recibieron tres ciclos de COPAD de acuerdo con la estrategia definida en el grupo A, una recaída y otra progresión de la enfermedad tenido durante la terapia. El paciente desarrolló con recurrencias de la enfermedad BM y sistema nervioso central en la recaída y fue rescatado con estos trastornos hereditarios. A medida que el número de pacientes en el grupo A fue pequeña en nuestra serie, una comparación con los resultados publicados en los niños sería limitado. Sin embargo, la EFS 2 años del 66% se observó sugiere que este pequeño subgrupo de pacientes adultos ya no puede ser identificado como un grupo de bajo riesgo.

Apéndice

panel nacional de patólogos: Dr. Rafael (presidente), Dr. Berger (Lyon) y el Dr. bosq (IGR, Villejuif) cytologist: Dr. Bayle (IGR, Villejuif).

  • © 2005 Sociedad Europea de Oncología Médica

referencias

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